Levact (Bendamustine ) 2,5 mg/ml điều trị CLL và u lympho

1. Levact là thuốc gì?  

Levact là tác nhân alkyl hóa chống khối u có hoạt tính mới. Thành phần chính của thuốc là Bendamustine hydrochloride, hoạt tính chống khối u của nó đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu in vitro được tiến hành trên nhiều dòng tế bào khối u ở người ( ung thư phổi tế bào nhỏ và không phải tế bào nhỏ, ung thư vú, ung thư buồng trứng và nhiều loại bệnh bạch cầu) và in vivo trên nhiều mô hình khối u thực nghiệm ( u hắc tố, u mô liên kết, ung thư vú, bệnh bạch cầu, u lympho và ung thư phổi tế bào nhỏ).  

2. Tính chất dược lý  

Dược lực học  

Bendamustine hydrochloride là một loại thuốc chống khối u có hoạt tính alkyl hóa hai chức năng.   

Cơ chế tác dụng của thuốc Levact bao gồm các tác dụng sau: tác dụng gây độc tế bào, ức chế các cơ chế hoạt động tại điểm kiểm soát nguyên phân, phá vỡ nguyên phân, kích hoạt quá trình apoptosis.   

Bendamustine hydrochloride có điểm tương đồng với cả tác nhân alkyl hóa và chất tương tự purin. Bendamustine hydrochloride chứa ba thành phần cấu trúc: nhóm 2-chloroethylamine, chuỗi axit butyric và vòng benzimidazole trung tâm. Tính chất alkyl hóa của bendamustine liên quan đến sự hiện diện của nhóm 2-chloroethylamine. Quá trình chính mà chloroethylamine gây ra tổn thương DNA là quá trình alkyl hóa, một cơ chế trong đó các nhóm alkyl được thêm vào các vị trí ái nhân của DNA. Sự tương tác giữa vị trí chloroethylamine có phản ứng cao và DNA gây ra tổn thương DNA và hậu quả là kích hoạt một số con đường truyền tín hiệu liên quan đến quá trình sửa chữa DNA. Tuy nhiên, quá trình sửa chữa DNA không thể khắc phục được sự rối loạn dược lý do Levact gây ra. Dựa trên thực tế là tế bào không thể phục hồi sau khi bị tổn thương, các quá trình chết theo chương trình ( apoptosis) sẽ được khởi động trong tế bào.   

Một cơ chế khác mà bendamustine hydrochloride gây tổn thương DNA là thông qua việc tạo ra các liên kết chéo DNA trong một hoặc giữa hai sợi DNA. Cả hai cơ chế liên kết chéo và alkyl hóa đều dẫn đến đứt gãy DNA, đồng thời kích hoạt quá trình sửa chữa DNA. Ngoài tác dụng trực tiếp lên DNA, Bendamustine hydrochloride còn có tác dụng gián tiếp lên quá trình phân chia tế bào. Do tổn thương DNA xảy ra trong tế bào nên quá trình sao chép và phiên mã DNA của tế bào bị ức chế.   

Dược động học   

Phân bố   

Sau khi tiêm tĩnh mạch Bendamustine hydrochloride trong 30 phút với liều lượng 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, thời gian đào thải ở pha beta là tối thiểu. Thể tích phân bố trung tâm với hệ thống tiêm tĩnh mạch nhanh trong 30 phút là 19,3 lít, sau khi truyền tĩnh mạch toàn thân và đạt nồng độ cân bằng, thể tích phân bố là từ 15,8 đến 20,5 lít. Trong hệ tuần hoàn toàn thân, Levact liên kết tích cực với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.   

Khả năng tương tác của Bendamustine hydrochloride với protein huyết tương không bị suy giảm ở những bệnh nhân trên 70 tuổi, ở khối u giai đoạn cuối và ở nồng độ albumin huyết tương thấp.   

Chuyển hóa   

Bendamustine hydrochloride được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Con đường chính để đào thải Bendamustine hydrochloride ra khỏi cơ thể là thủy phân tạo thành monohydroxy và dihydroxybendamustine. Sự hình thành chất chuyển hóa bị oxy hóa và N-desmethylbendamustine trong gan liên quan đến isoenzyme CYP 1A2 của cytochrome P450. Trong ống nghiệm, bendamustin không ức chế CYP11A4, CYP 2D6, CYP 2C9/10, CYP 3A4 và CYP 2EI.  

Thải trừ  

Sau khi truyền tĩnh mạch trong 30 phút, độ thanh thải thuốc trung bình ở 12 đối tượng là 639,4 mL/phút ở liều 120 mL/m2 diện tích bề mặt cơ thể.   

Lượng Bendamustine hydrochloride không đổi và các chất chuyển hóa của nó được đào thải qua nước tiểu được sắp xếp theo thứ tự giảm dần như sau: monohydroxybendamustine > bendamustine > dihydroxybendamustine > chất chuyển hóa oxy hóa > 14-demethylbendamustine. Các chất chuyển hóa phân cực chủ yếu được bài tiết qua mật.   

3. Chỉ định  

Thuốc Levact được dùng để điều trị các bệnh ung thư sau:  

• Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính ( ung thư của các tế bào bạch cầu gọi là tế bào lympho) ở những bệnh nhân không phù hợp để điều trị bằng fludarabine.  
• U lympho không Hodgkin ( ung thư mô bạch huyết, một phần của hệ thống miễn dịch) ở những bệnh nhân có tình trạng ung thư trở nên trầm trọng hơn trong hoặc sau quá trình điều trị có chứa rituximab.  
• U đa tủy ( ung thư tủy xương) kết hợp với prednisone ở những bệnh nhân trên 65 tuổi không phù hợp để ghép tế bào gốc và không thể điều trị bằng thalidomide hoặc bortezomib.  

4. Cách dùng - Liều dùng   

Cách dùng thuốc Levact  

Lắc đều chai dung dịch đến khi thu được dung dịch trong suốt, không màu.   

Tiến hành pha loãng  

Ngay khi thu được dung dịch trong suốt, pha loãng toàn bộ liều khuyến cáo của Levact ngay lập tức với dung dịch NaCl 0,8% để tạo ra thể tích cuối cùng khoảng 500 ml. Không pha loãng với bất kỳ dung dịch tiêm nào khác.   

Dung dịch sau khi pha phải được truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút và cần phải có sự giám sát của bác sĩ có trình độ và kinh nghiệm sử dụng thuốc hóa trị.   

Liều dùng thuốc Levact  

Liều dùng được chỉ định bởi bác sĩ và tùy vào loại ung thư mắc.   

Liệu pháp đơn trị cho CLL (bạch cầu lymphocytic mãn tính)  

100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể bendamustine hydrochloride vào ngày 1 và ngày 2, cứ sau mỗi 4 tuần.   

Liệu pháp đơn trị cho NHL (u lympho không Hodgkin) chậm phát triển ( rituximab kháng thuốc)  

120mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể bendamustine hydrochloride vào ngày 1 và ngày 2, cứ sau mỗi 3 tuần.   

Liệu pháp cho MM ( đa u tủy)  

120-150 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể bendamustine hydrochloride vào ngày 1 và ngày 2, 60 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể prednisone tiêm tĩnh mạch hoặc uống vào ngày 1 đến ngày 4, cứ sau mỗi 4 tuần.   

Nên chấm dứt hoặc trì hoãn điều trị nếu giá trị bạch cầu và/hoặc tiểu cầu giảm xuống <3.000/µl hoặc < 75.000/µl. Có thể tiếp tục điều trị sau khi giá trị bạch cầu tăng lên > 4.000/µl và giá trị tiểu cầu tăng lên >100.000/µl.   

Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất đạt được sau 14029 ngày và tái tạo sau 3-5 tuần. Trong thời gian không điều trị, nên theo dõi chặt chẽ số lượng tế bào máu.   

5. Tác dụng phụ   

Các tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm:  

• Nhiễm trùng do suy giảm bạch cầu: biểu hiện sốt, đau nhức cơ, ho, đau đầu, ớn lạnh, nóng rát khi đi tiểu  
• Bầm tím, chảy máu nướu răng hoặc chảy máu mũi do suy giảm số lượng tiểu cầu   
• Mệt mỏi  
• Tiêu hóa: viêm họng, viêm thực quản, viêm dạ dày và trực tràng  
• Đau đầu  

Các tác dụng phụ thỉnh thoảng xảy ra với tần suất từ 1-10% bao gồm:  

• Rụng tóc, thưa tóc  
• Khó ngủ ( mất ngủ)  
• Mệt mỏi và khó thở  
• Rối loạn nhịp tim  
• Huyết áp cao hoặc thấp  
• Tiêu chảy hoặc táo bón  
• Thay đổi cảm giác thèm ăn  
• Chóng mặt  
• Đau miệng và loét  
• Phản ứng dị ứng gây phát ban, khó thở, đỏ, sưng mặt  

Tác dụng phụ hiếm gặp ( xảy ra ít hơn 1 %) bao gồm:  

• Nhiễm trùng huyết  
• Tràn dịch màng tim  
• Đau tim  
• Bạch cầu tủy cấp tính hoặc loạn sản tủy  
• Buồn ngủ  
• Tăng nguy cơ ung thư da không phải u hắc tố  

6. Chống chỉ định   

Chống chỉ định sử dụng Levact cho những bệnh nhân mẫn cảm với thành phần bendamustine hoặc bất cứ thành phần nào trong sản phẩm.   

7. Tương tác thuốc   

Chưa có nghiên cứu nào về tương tác thuốc của bendamustine hydrochloride với các thuốc khác được thực hiện. Chuyển hóa bendamustine liên quan đến isoenzyme cytochrome (CYP) 1A2. Do đó, khả năng tương tác với các chất ức chế CYP1A2 như fluvoxamine, ciprofloxaxcin, acyclovir và cimetidine.   

Khi Levact được kết hợp với các thuốc ức chế tủy, tác dụng của nó và các sản phẩm thuốc dùng đồng thời trên tủy xương có thể được tăng cường. Bất kỳ phương pháp điều trị nào ảnh hưởng đến tình trạng hoạt động của bệnh nhân hoặc làm suy yếu chức năng tủy xương đều có thể làm tăng độc tính của Levact.   

Sự kết hợp của Levact với cyclosporine hoặc tacrolimus có thể dẫn đến tình trạng ức chế miễn dịch quá mức với nguy cơ tăng sinh lympho.   

8. Quá liều   

Chưa có báo cáo, trường hợp quá liều nên ngừng thuốc và thực hiện cấp cứu.   

9. Bảo quản  

Bảo quản ở nơi tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 25°C. Để xa tầm với trẻ em.