Imnovid (pomalidomide) điều trị đa u tủy

1. Imnovid là thuốc gì?  

Thuốc Imnovid với hoạt chất Pomalidomide, là đại diện của nhóm thuốc điều biến miễn dịch chống khối u mới. Imnovid đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị bệnh đa u tủy tái phát và kháng trị vào tháng 2 năm 2013.   

Một thử nghiệm lâm sàng có sự tham gia của 455 bệnh nhân đã chứng minh hiệu quả của Imnovid trong điều trị bệnh đa u tủy. Imnovid kết hợp với dexamethasone có thể làm tăng đáng kể thời gian thuyên giảm bệnh. Nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của phác đồ điều trị kết hợp đang được tiến hành.   

2. Tính chất dược lý  

Dược lực học  

Imnovid có tác dụng chống u tủy trực tiếp, có đặc tính điều hòa miễn dịch và ức chế hoạt động của tế bào mô đệm.   

Nó cũng có khả năng ức chế chọn lọc sự phát triển và gây apoptosis của các tế bào khối u tạo máu. Ngoài ra, pomalidomide còn ngăn chặn sự phát triển của các dòng tế bào u tủy đa kháng lenalidomide. Pomalidomide cũng ức chế sự hình thành mạch máu mới bằng cách ngăn chặn sự kết dính và di chuyển của các tế bào nội mô.   

Thuốc này có tác dụng ức chế chọn lọc sự tăng sinh và gây ra chứng apoptosis ở các tế bào khối u tạo máu. Ngoài ra, pomalidomide ức chế sự phát triển của các tế bào u tủy đa (MM) kháng lenalidomide và có tác dụng hiệp đồng với dexamethasone trong khả năng gây apoptosis ở các tế bào khối u. Imnovid tăng cường khả năng miễn dịch tế bào liên quan đến tế bào T và ngăn chặn sự hình thành các cytokine chống viêm. Imnovid còn ngăn chặn quá trình hình thành mạch máu mới bằng cách ức chế sự kết dính và di chuyển của các tế bào nội mô.   

Trong một nghiên cứu giai đoạn III ngẫu nhiên (MM), pomalidomide (kết hợp với dexamethasone liều thấp) đã được so sánh với liệu pháp tiêu chuẩn bằng dexamethasone liều cao ở những bệnh nhân MM tái phát sớm được dùng lenalidomide và bortezomib. Pomalidomide đã được chứng minh là có thể làm giảm tỷ lệ tiến triển tới 52% ( PFS 4,0 so với 1,9 tháng) và tăng thời gian sống sót tổng thể ( 12,7 so với 8,1 tháng).   

Dược động học  

Hấp thu  

Chỉ dùng một liều duy nhất, tỷ lệ hấp thu của pomalidomide đạt ít nhất 73% và nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 2-3 giờ. Mức độ phơi nhiễm Pomalidomide ( được đo bằng diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian AUC) tăng gần như tuyến tính và tỷ lệ thuận với liều dùng. Khi dùng liều lặp lại, mức độ tích lũy pomalidomide là 27-31% theo AUC.   

Khi dùng đồng thời với thức ăn béo có nhiều calo, tốc độ hấp thu pomalidomide chậm lại, giá trị nồng độ tối đa giảm khoảng 25%, nhưng tổng thể quá trình hấp thu hầu như không thay đổi, giá trị AUC chỉ giảm 7%. Do đó, có thể dùng pomalidomide mà không cần quan tâm đến thức ăn.   

Phân bố  

Ở trạng thái ổn định, thể tích phân bố biểu kiến trung bình (Vd/K) của pomalidomide nằm trong khoảng 62-138 lít. Sau 4 ngày dùng 2 mg pomalidomide/ngày, thuốc được phát hiện trong tinh dịch của những người tình nguyện khỏe mạnh với nồng độ khoảng 68% nồng độ huyết tương đạt được sau 4 giờ (Tmax xấp xỉ) sau khi dùng thuốc. Tương tác giữa protein huyết tương trong ống nghiệm với các đồng phân quang học pomalidomide dao động từ 12-44% và không phụ thuộc vào nồng độ.   

Chuyển hóa   

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sau khi uống một liều duy nhất pomalidomide được đánh dấu (2 mg), thành phần chính trong máu là pomalidomide (khoảng 70% mức độ phóng xạ trong huyết tương). Lượng chất chuyển hóa không vượt quá 10% hợp chất gốc hoặc tổng mức độ phóng xạ trong huyết tương.  

Quá trình hydroxyl hóa tiếp theo là glucuronid hóa hoặc thủy phân tạo nên con đường chuyển hóa chính. Trong ống nghiệm, các isoenzyme cytochrome P450, CYP3A4, CYP1A2 là những enzyme chính tham gia vào quá trình hydroxyl hóa pomalidomide. Các isoenzyme CYP2D6 và CYP2C19 có giá trị thấp hơn. Pomalidomide cũng là chất nền của P-glycoprotein trong ống nghiệm. Việc sử dụng kết hợp pomalidomide với chất ức chế CYP3A4/5 và P-gp mạnh ketoconazole hoặc với chất gây cảm ứng CYP3A4/5 mạnh carbamazepine không cho thấy tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với việc tiếp xúc với pomalidomide. Việc dùng đồng thời chất ức chế CYP1A2 mạnh là fluvoxamine khi có mặt ketoconazole làm tăng mức độ tiếp xúc với pomalidomide lên 104 phần trăm ở mức CI 90 phần trăm so với sự kết hợp pomalidomide-ketoconazole. Khi sử dụng đồng thời chất ức chế CYP1A2 mạnh (ví dụ: enoxacin, fluvoxamine và ciprofloxacin) với pomalidomide, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các phản ứng có hại của thuốc.  

Thải trừ  

Thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương của pomalidomide là 9,5 giờ ở những người tình nguyện khỏe mạnh và 7,5 giờ ở những người mắc bệnh đa u tủy. Độ thanh thải toàn phần trung bình (CL/F) của Imnovid là khoảng 7-10 L/giờ. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sau khi uống một liều pomalidomide có nhãn (2 mg), khoảng 73% và 15% phóng xạ được bài tiết qua thận và phân. Trong trường hợp này, khoảng 2% và 8% liều pomalidomide được đánh dấu bằng carbon được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận và ruột.  

Pomalidomide trải qua quá trình chuyển hóa sinh học đáng kể và các chất chuyển hóa tạo thành chủ yếu được bài tiết qua thận. Ba chất chuyển hóa chính được hình thành thông qua quá trình thủy phân hoặc hydroxyl hóa tiếp theo là quá trình glucuronid hóa chiếm lần lượt 23%, 17%và 12% tổng lượng chất chuyển hóa trong nước tiểu.  

Lượng chất chuyển hóa được hình thành với sự tham gia của cytochrome P450 chiếm khoảng 43% tổng lượng phóng xạ và chất chuyển hóa thủy phân không phụ thuộc CYP là 25%. 10% pomalidomide được bài tiết dưới dạng không đổi (2% qua thận và 8% qua ruột).  

3. Chỉ định  

Thuốc Imnovid dùng kết hợp với dexamethasone để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị bệnh đa u tủy tái phát hoặc kháng trị đã được điều trị ít nhất hai liệu pháp trước đó bao gồm cả lenalidomide và bortezomib và bệnh đã tiến triển trong liệu pháp gần đây.   

4. Cách dùng và liều dùng   

Việc điều trị bằng thuốc chỉ nên được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh đa u tủy.   

Viên nang cứng Imnovid phải được uống mỗi ngày vào cùng một thời điểm. Không mở, nghiền nát hoặc nhai viên nang. Nếu bệnh nhân quên uống pomalidomide vào bất kỳ ngày nào, bệnh nhân phải uống liều thông thường theo chỉ định vào ngày hôm sau. Không thay đổi liều thuốc để bù cho liều đã quên vào ngày hôm trước.   

Liều khởi đầu được khuyến cáo của pomalidomide là 4 mg uống một lần mỗi ngày vào ngày 1 đến ngày 21 của chu kỳ 28 ngày lặp lại.   

Liều dexamethasone được khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày vào các ngày 1, 8,15 và 22 của mỗi chu kỳ 28 ngày.   

Phác đồ liều dùng được duy trì hoặc thay đổi tùy thuộc vào dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm.   

5. Chống chỉ định   

Imnovid chống chỉ định trong những trường hợp:  

• Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc  
• Đối với phụ nữ: khả năng sinh sản được bảo tồn, trừ trường hợp đã đáp ứng đủ các điều kiện cần thiết của chương trình tránh thai khi mang thai  
• Đối với nam giới: không có khả năng hoặc không thực hiện được các biện pháp tránh thai cần thiết.   
• Phụ nữ mang thai và cho con bú  
• Bệnh nhân dưới 18 tuổi  

Thận trọng khi dùng cho các đối tượng:  

• Bệnh nhân suy gan, thận  
• Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ huyết khối tắc mạch ( bệnh tim, phổi, huyết áp cao, cholesterol cao)  
• Bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn tiến triển và/hoặc khối u lớn do nguy cơ tiềm ẩn mắc chứng ly giải khối u.  
• Bệnh nhân có bệnh lý thần kinh.  

6. Tác dụng phụ   

Các tác dụng phụ phổ biến đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng pomalidomide và dexamethasone bao gồm:  

• Bệnh truyền nhiễm và ký sinh trùng: viêm phổi, nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu trung tính, viêm phế quản phổi, nhiễm trùng đường hô hấp, viêm mũi họng, herpes zoster,…  
• Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu  
• Rối loạn hệ thống miễn dịch: phù mạch, nổi mề đay  
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng kali máu, hạ natri máu, tăng acid uric máu, giảm cảm giác thèm ăn.  
• Rối loạn thần kinh: lờ đờ, chóng mặt rung, xuất huyết nội sọ, bệnh lý thần kinh ngoại biên, lú lẫn  
• Rối loạn tim: suy tim, rung nhĩ, nhồi máu cơ tim  
• Rối loạn mạch máu: huyết khối tĩnh mạch sâu  
• Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: khó thở, ho, thuyên tắc phổi, chảy máu cam  
• Rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, táo bón, chảy máu đường tiêu hóa.  
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau xương, co thắt cơ  
• Rối loạn thận và tiết niệu: suy thận, bí tiểu  
• Rối loạn chung: mệt mỏi, sốt, phù ngoại biên  

7. Quá liều  

Pomalidomide ở liều đơn cao lên đến 50 mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh và ở liều 10 mg ở liều lặp lại hằng ngày ở những bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy không gây ra phản ứng có hại nghiêm trọng do quá liều. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng pomalidomide có thể được loại bỏ bằng phương pháp thẩm phân máu.   

Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng liệu pháp hỗ trợ.   

8. Tương tác thuốc  

Thuốc ức chế chuyển hóa pomalidomide  

Thuốc ức chế CYP1A2. Tác dụng của thuốc ức chế CYP1A2 khi không sử dụng đồng thời thuốc ức chế CYP3A4 và P-gp vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, việc dùng đồng thời fluvoxamine (chất ức chế CYP1A2 mạnh) và ketoconazole (chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh) ở 12 tình nguyện viên nam khỏe mạnh đã dẫn đến tăng phơi nhiễm pomalidomide lên 146% so với dùng pomalidomide đơn độc.  

Chất ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp . Việc dùng đồng thời ketoconazole (chất ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp) cho 16 tình nguyện viên nam khỏe mạnh đã làm tăng 19% nồng độ pomalidomide so với dùng riêng pomalidomide.  

Thuốc gây chuyển hóa pomalidomide  

Chất gây cảm ứng CYP1A2 mạnh. Việc sử dụng đồng thời pomalidomide với các thuốc gây cảm ứng CYP1A2 chưa được nghiên cứu, nhưng có thể làm giảm mức độ tiếp xúc với pomalidomide.  

Chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh. Việc sử dụng đồng thời carbamazepine cho 16 nam tình nguyện viên khỏe mạnh đã làm giảm 21% mức độ phơi nhiễm pomalidomide so với việc chỉ sử dụng pomalidomide.  

Dexamethasone. Việc dùng đồng thời pomalidomide 4 mg và dexamethasone 20 đến 40 mg (chất gây cảm ứng CYP3A4 từ nhẹ đến trung bình) lặp lại ở những bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy không ảnh hưởng đến các thông số dược động học của pomalidomide so với liệu pháp đơn trị pomalidomide.  

Trong ống nghiệm, pomalidomide không ức chế hoặc gây cảm ứng các enzym CYP450 tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc và chất vận chuyển của chúng.  

9. Bảo quản  

Bảo quản tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng. Để xa tầm tay trẻ em và nhiệt độ dưới 25°C.