Zolinza (vorinostat) 100 mg hộp 120 viên điều trị u lympho tế bào T

1. Zolinza là thuốc gì?  

Zolinza là thuốc chống khối u hiện đại được sử dụng trong điều trị u lympho tế bào T nguyên phát ở da tiến triển hoặc dai dẳng, cũng như trong trường hợp tái phát sau các đợt điều trị chống khối u toàn thân trước đó.   

Thành phần hoạt chất chính: vorinostat 100 mg  

2. Tác dụng dược lý  

Dược lực học   

Chất vorinostat là chất ức chế mạnh các histone deacetylase ( HDAC) - HDAC1, HDAC2 và HDAC3, cũng như HDAC6. Các enzyme này xúc tác quá trình cắt nhóm acetyl từ các gốc lysine của protein, bao gồm protein yếu tố phiên mã và histone. Tính chất chống khối u của vorinostat có liên quan đến việc ức chế hoạt động của HDAC dẫn đến sự tích tụ tiếp theo của các protein đã acetyl hóa, bao gồm cả histon. Quá trình acetyl hóa histone đi kèm với sự hoạt hóa phiên mã của gen, bao gồm gen ức chế khối u, và sự biểu hiện của chúng, đến lượt nó, gây ra chứng apoptosis tế bào hoặc sự biệt hóa và ức chế sự phát triển của tế bào khối u. Nồng độ vorinostat gây ra sự tích tụ histone bị acetyl hóa cũng gây ra sự ức chế chu kỳ tế bào, apoptosis hoặc sự biệt hóa của các tế bào đã bị biến đổi.   

Dược động học  

Hấp thu  

Sau khi uống một lần vorinostat với liều 400 mg cùng lúc với bữa ăn nhiều chất béo ở những bệnh nhân bị khối u tiến triển kháng trị hoặc tái phát, giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn AUC, Cmax và giá trị trung vị (phạm vi) Tmax lần lượt là 5,5 ± 1,8 μmol/L×h, 1,2 ± 0,62 μmol/L và 4 (2-10) giờ. Sau khi uống một lần Zolinza với liều 400 mg khi bụng đói, giá trị trung bình của AUC, Cmax và Tmax trung vị lần lượt là 4,2 ± 1,9 μmol/L×h, 1,2 ± 0,35 μmol/L và 1,5 (0,5-10) giờ. Do đó, việc dùng đồng thời vorinostat với thức ăn nhiều chất béo sẽ làm tăng khả năng hấp thu (33%) và giảm nhẹ tốc độ hấp thu (làm chậm thời gian đạt Tmax 2,5 giờ) so với việc dùng Zolinza khi bụng đói. Người ta cho rằng những sai lệch trong các thông số dược động học là nhỏ và không có ý nghĩa lâm sàng.  

Sau khi uống lặp lại vorinostat với liều 400 mg cùng lúc với thức ăn, các giá trị Cmax, Tmax trung bình, AUC ở trạng thái ổn định lần lượt là 6,0±2,0 μmol/L×h, 1,2±0,53 μmol/L và 4 (0,5-14) giờ.  

Phân bố  

Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của vorinostat là khoảng 71 % trong phạm vi nồng độ huyết tương từ 0,5 đến 50 mcg/mL. Zolinza nhanh chóng thẩm thấu qua hàng rào nhau thai ở thỏ và chuột khi dùng liều hàng ngày lần lượt là 150 mg/kg và 15 mg/kg (tương ứng với giá trị phơi nhiễm thấp hơn ở người dựa trên dữ liệu AUC0-24). Sự cân bằng giữa các nhau thai đạt được sau khoảng 30 phút kể từ khi dùng thuốc.  

Chuyển hóa   

Phản ứng glucuronid hóa và thủy phân tiếp theo là quá trình oxy hóa β là những con đường chuyển hóa chính của Zolinza. Nồng độ trong huyết tương của hai chất chuyển hóa, vorinostat O-glucuronide và axit 4-anilino-4-oxobutanoic, đã được đo. Cả hai chất chuyển hóa đều không có hoạt tính dược lý. Ở trạng thái ổn định, mức độ phơi nhiễm của vorinostat O-glucuronide và axit 4-anilino-4-oxobutanoic trong huyết thanh cao hơn vorinostat lần lượt khoảng 4 lần và 13 lần so với vorinostat.  

Các nghiên cứu trong ống nghiệm trên vi thể gan người cho thấy sự chuyển hóa sinh học nhỏ của Zolinza bởi các enzym cytochrome P450.  

Thải trừ   

Vorinostat chủ yếu được chuyển hóa ở gan. Dưới 1% liều dùng được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi. Do đó, quá trình bài tiết qua thận hầu như không ảnh hưởng đến quá trình đào thải thuốc ra khỏi cơ thể. Trong nước tiểu, khi đạt trạng thái cân bằng, hai chất chuyển hóa không hoạt động về mặt dược lý của vorinostat đã được phát hiện: acid 4-anilino-4-oxobutanoic với lượng 36±8,6% liều dùng vorinostat và O-glucuronide của vorinostat với lượng 16±5,8% liều dùng vorinostat. Do đó, vorinostat không đổi và hai chất chuyển hóa được chỉ định trong nước tiểu trung bình chiếm 52±13,3% liều dùng vorinostat. Thời gian bán hủy của Zolinza và O-glucuronide là khoảng 2 giờ, và thời gian bán hủy của axit 4-anilino-4-oxobutanoic là khoảng 11 giờ.  

3. Chỉ định   

Thuốc Zolinda được chỉ định để điều trị bệnh u lypmpho tế bào T ở da tiến triển, dai dẳng hoặc tái phát mặc dù đã áp dụng liệu pháp toàn thân.   

4. Chống chỉ định   

Chống chỉ định sửa dụng Zolinda trong những trường hợp:  

• Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc   
• Suy gan nặng   
• Bệnh nhân dưới 18 tuổi  
• Phụ nữ mang thai và đang cho con bú  

Thận trọng ở những bệnh nhân:  

• Suy gan mức độ trung bình  
• Tiền sử huyết khối tắc mạch  
• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy ban đầu  
• Bệnh tiểu đường và nguy cơ tiểu đường  

5. Liều lượng và cách dùng   

Thuốc được uống trong bữa ăn. Nên nuốt toàn bộ viên nang mà không cần mở.   

Liều khuyến cáo 400 mg một lần mỗi ngày.   

Nếu xảy ra tình trạng không dung nạp, có thể giảm liều xuống còn 300 mg một lần mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp một tuần, nếu cần thiết.   

Việc điều trị được tiếp tục cho đến khi bệnh được kiểm soát hoàn toàn ( không có dấu hiệu tiến triển thêm) hoặc cho đến khi xuất hiện các dấu hiệu độc tính không thể chấp nhận được.   

Không cần điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân cao tuổi.   

6. Tác dụng phụ   

Các tác dụng phụ thường xuyên gặp của Zolinza bao gồm:  

• Giảm tiểu cầu, thiếu máu  
• Chán ăn, khô miệng, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, táo bón  
• Rối loạn vị giác  
• Rụng tóc  
• Co thắt cơ  
• Mệt mỏi, ớn lạnh  
• Giảm cân  
• Tăng nồng độ creatinin huyết tương  

7. Quá liều  

Không có thông tin cụ thể về cách điều trị quá liều bằng Zolinza. Liều dùng tối đa hàng ngày sau đây của thuốc đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng: 600 mg ( 1 lần/ngày), 800 mg ( 400 mg 2 lần trên ngày) và 900 mg ( 300 mg 3 lần/ngày). Không có tác dụng phụ nào được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng thuốc với liều cao hơn liều khuyến cáo trong nghiên cứu ( nhưng không quá liều tối đa đã nghiên cứu).  

Tác dụng dược lý của thuốc có thể xuất hiện sau khi thuốc đã được đào thải khỏi máu ( tức là được quan sát thấy ở nồng độ vorinostat hoạt động trong huyết tương bằng 0).  

8. Tương tác thuốc   

Thuốc chống đông máu - dẫn xuất coumarin  

Khi dùng đồng thời Zolinza và thuốc chống đông coumarin, trong một số trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân bị kéo dài thời gian prothrombin và tăng INR. Nếu cần phải điều trị đồng thời vằng Zolinza và các dẫn xuất coumarin, nên theo dõi cẩn thận các chỉ số đông máu.   

Các chất ức chế histone deacetylase khác  

Không nên dùng Zolinza đồng thời với các thuốc ức chế histone deacetylase khác  

( đặc biệt là axit valproic) do có khả năng gây ra các tác dụng phụ cộng hợp thường gặp ở nhóm thuốc này. Khi điều trị đồng thời bằng Zolinza và axit valproic, đã quan sát thấy tình trạng giảm tiểu cầu nghiêm trọng ( mức độ 4) kèm theo chảy máu đường tiêu hóa và thiếu máu.   

9. Bảo quản  

Thuốc phải được bảo quản xa tầm tay trẻ em. Tránh ánh sáng và nhiệt độ không quá 30°C.