Xalkori (Crizotinib) điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

1. Thành phần thuốc Xalkori   

Xalkori là thuốc điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ( NSCLC) tiến triển.   

Thành phần chính của thuốc là Crizotinib 250 mg, cùng với các tá dược khác.   

Dạng bào chế: Viên nang   

2. Tác dụng của thuốc Xalkori   

Dược lực học   

Crizotinib là chất ức chế phân tử nhỏ chọn lọc của thụ thể tyrosine kinase (RTK), bao gồm kinase lymphocyt anaplastic (ALK) và các biến thể gây ung thư của nó. Crizotinib cũng là chất ức chế các thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGFR,c-Met), các thành viên của họ RTK. Crizotinib ức chế hoạt động của ALK và c-Met phụ thuộc vào nồng độ trong xác xét nghiệm sinh hóa, ức chế quá trình phosphoryl hóa và điều chỉnh kiểu hình phụ thuộc kinase trong các xét nghiệm tế bào. Crizotinib có hoạt tính ức chế mạnh và chọn lọc, đồng thời gây ra chứng apoptosis của các dòng tế bào khối u biểu hiện các sản phẩm hợp nhất ALK ( bao gồm EML4-ALK và NPM-ALK) hoặc biểu hiện sự khuếch đại ALK hoặc MET. Tác dụng chống khối u của crizotinib phụ thuộc vào liều lượng và tương quan với mức độ ức chế dược động học của quá trình phosphoryl hóa các sản phẩm hợp nhất ALK ( bao gồm EML4-ALK và NPM-ALK) trong các khối u in vivo.   

Dược động học   

Hấp thu   

Sau khi uống một liều crizotinib duy nhất khi đói, thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương ( TCmax) dao động từ 4 đến 6 giờ. Với liều dùng crizotinib 250 mg x 2 lần/ngày, nồng độ crizotinib ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 15 ngày và không thay đổi, với tỷ lên tích lũy trung bình là 4,8. Sinh khả dụng tuyệt đối là 43%. Bữa ăn nhiều chất béo làm giảm AUC inf và Cmax khoảng 14%.  

Phân bố  

Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của crizotinib trong ống nghiệm là 91%, bất kể nồng độ. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy crizotinib là chất nền P-glycoprotein. Tỷ lệ nồng độ huyết tương/máu xấp xỉ 1.   

Chuyển hóa   

Quá trình chuyển hóa của crizotinib chủ yếu được trung gian bởi CYP3A4/5. Các con đường chuyển hóa chính ở người là quá trình oxy hóa vòng piperidine thành crizotinib lactam và O-dealkyl hóa tiếp theo là quá trình liên hợp các chất chuyển hóa pha 2 và O-dealkyl hóa.  

Crizotinib cũng ức chế CYP2B6 và CYP3A.   

Thải trừ  

Sau khi dùng một liều 250 mg crizotinib gắn phóng xạ ở những người tình nguyện khỏe mạnh, 63% và 22% liều dùng được tìm thấy trong phân và nước tiểu. Thời gian bán thải cuối cùng của crizotinib là 42 giờ.   

3. Chỉ định   

Thuốc Xalkori được chỉ định cho các bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển biểu hiện kinase u lympho anaplastic (ALK) hoặc ROS1.   

4. Cách dùng - Liều dùng   

Thuốc Xalkori được dùng qua đường uống, nuốt toàn bộ viên nang mà không làm vỡ viên.   

Trước khi sử dụng, cần đánh giá biểu hiện khối u của ALK hoặc ROS1 vì chỉ những bệnh nhân này mới được chứng minh là đáp ứng với điều trị.   

Liều dùng khuyến cáo của thuốc Xalkori là 250 mg hai lần mỗi ngày.   

Việc điều trị bằng thuốc được thực hiện trong thời gian dài, miễn là bệnh nhân nhận được hiệu quả tích cực từ liệu pháp.   

Nếu quên uống một liều crizotinib, bệnh nhân nên uống ngay khi nhớ ra ( nếu liều tiếp theo cách xa hơn ít nhất 6 giờ ) hoặc bỏ qua liều ( nếu liều tiếp theo cách xa dưới 6 giờ). Không nên tăng gấp đôi liều tiếp theo để bù cho liều đã quên.   

5. Tác dụng phụ   

Các tác dụng phụ thường gặp được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng thuốc Xalkori bao gồm:  

• Hệ tim mạch: nhịp tim chậm, giảm nhịp tim, kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, ngất xỉu.   
• Các cơ quan cảm giác: suy giảm thị lực ( nhìn đôi, giảm thị lực, đục thủy tinh thể, sợ ánh sáng)  
• Hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn tiêu chảy, táo bón, rối loạn thực quản ( trào ngược dạ dày-thực quản, khó nuốt, đau thực quản, viêm loét thực quản), đau bụng, viêm miệng, khó tiêu.   
• Thông số xét nghiệm: tăng hoạt động của men gan ( ALT, AST, GGT), rối loạn chức năng gan.   
• Hệ thống tạo máu: giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng bạch cầu, giảm lympho, thiếu máu, giảm nồng độ hemoglobin.   
• Hệ thần kinh: dị cảm thần kinh ( cảm giác nóng rát, đau dây thần kinh), bệnh lý thần kinh ngoại biên, rối loạn thăng bằng, chóng mặt, loạn vị giác, đau đầu, mất ngủ.   
• Hệ hô hấp: hội chứng suy hô hấp cấp tính, viêm phổi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, khó thở, ho  
• Trên da: Phát ban  
• Hệ tiết niệu: nhiều nang thận, chảy máu từ nang thận, nhiễm trùng nang thận, áp xe thận, tăng nồng độ creatinin trong máu, giảm độ thanh thải creatinin ở thận).   
• Hệ thống cơ xương: đau khớp, đau lưng, đau cơ xương ở ngực, yếu cơ, teo cơ.   
• Khác: phù nề ( phù ngoại biên, phù mặt, phù toàn thân, phù tại chỗ, phù quanh hốc mắt), mệt mỏi nhiều hơn, suy nhược, đau ngực, khó chịu ở ngực, sốt.   

6. Chống chỉ định   

Chống chỉ định sử dụng Xalkori đối với các bệnh nhân:  

• Rối loạn chức năng gan  
• Có sự gia tăng hoạt động của AST hoặc ALT hơn 2,5 lần so với ULN ( hơn 5 làn so với ULN do khối u ác tính) hoặc sự gia tăng nồng độ bilirubin toàn phần hơn 1,5 lần so với ULN.   
• Suy thận nặng hoặc đang chạy thận nhân tạo  
• Sử dụng đồng thời với chất gây cảm ứng hoặc chất ức chế mạnh của tiền enzym CYP3A, cũng như chất nền của các isoenzym CYP3A có phạm vi điều trị hẹp.   
• Phụ nữ mang thai và cho con bú  
• Bệnh nhân dưới 18 tuổi  

Thận trọng khi sử dụng trên những bệnh nhân có tiền sử kéo dài khoảng QTc, dễ mắc tình trạng   

7. Tương tác thuốc   

Các thuốc làm tăng nồng độ crizotinib: tránh dùng với chất ức chế CYP3A mạnh như Atazanavir, Itraconazole, Ketoconazole và nước ép bưởi.   

Các thuốc làm giảm nồng độ crizotinib: tránh dùng với chất gây cảm ứng CYP3A như Carbamazepine, Rifampicin.   

Nên tránh kết hợp crizotinib với các chất nền CYP3A có chỉ số điều trị hẹp ( như alfentanil, cyclosporine, fentanyl, quinidine, sirolimus, tacrolimus) và các thuốc có thể liên quan đến loạn nhịp tim đe dọa tính mạng ( pimozide, dihydroergotamine, astemizole, cisapride, terfenadine).   

8. Lưu ý và thận trọng   

8.1. Lưu ý sử dụng   

Đánh giá tình trạng ALK và ROS1: chọn phương pháp chính xác để tránh kết quả sai.   

Độc tính với gan: đã có trường hợp tử vong. Theo dõi chức năng gan và điều chỉnh liều nếu cần.   

Bệnh phổi kẽ ( viêm phổi): gặp ở 2% bệnh nhân. Theo dõi triệu chứng phổi và ngừng thuốc nếu phát hiện viêm phổi.   

Kéo dài khoảng QT: Cẩn thận với bệnh nhân có tiền sử kéo dài khoảng QT. Theo dõi điện tâm đồ thường xuyên.   

Nhịp tim chậm: Thường không có triệu chứng. Theo dõi nhịp mạch và huyết áp hàng tháng. Tránh dùng thuốc làm chậm nhịp tim khác.   

Suy tim: Theo dõi dấu hiệu suy tim. Cân nhắc điều chỉnh hoặc ngưng thuốc nếu cần.   

Giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu: Theo dõi công thức máu và xét nghiệm lặp lại khi có bất thường hoặc nhiễm trùng.   

Tác dụng thị giác: mất thị lực ở 0,2% bệnh nhân. Ngừng thuốc và kiểm tra nhãn khoa nếu mất thị lực nghiêm trọng.   

Khả năng lái xe và vận hành máy móc: Thận trọng với bệnh nhân có rối loạn thị lực, chóng mặt hoặc mệt mỏi.   

Suy thận: Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nặng không cần thẩm phân.   

8.2 Lưu ý khi dùng Xalkori cho phụ nữ có thai và cho con bú  

Phụ nữ mang thai hoặc có ý định mang thai: Xalkori có thể gây hại cho thai nhi. Sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và 45 ngày sau liều cuối. Nam giới có bạn tình nữ nên dùng bao cao su trong quá trình điều trị và 90 ngày sau liều cuối.   

Phụ nữ cho con bú: Không cho con bú trong thời gian điều trị và 45 ngày sau liều cuối. Trao đổi với bác sĩ về cách cho con bú an toàn.   

9. Quá liều   

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều crizotinib. Nếu quá liều crizotinib xảy ra, áp dụng các biện pháp hỗ trợ để xử lý triệu chứng.   

10. Bảo quản  

Bảo quản Xalkori ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng. Nhiệt độ bảo quản dưới  30°C.